聚焦 抗tau藥物治療阿爾茲海默症研發仍火熱

2022-06-23 17:53:39 字數 2403 閱讀 5397

醫藥地理/cheryl chen & daniel

抗tau新藥lmtm的iii期臨床失敗

近期,taurx製藥公司的阿爾茨海默症(ad)新藥lmtm的iii期臨床研究面臨失敗。該藥與ad標準**藥物聯合**患者在認知方面功能障礙時未見受益。影像學檢查結果也未發現兩個受試劑量的**能減緩患者腦萎縮排程。lmtm是亞甲基藍的衍生物,通過抗tau蛋白抑制神經纖維纏結,而這是ad的主要病理變化之一。

本次臨床試驗以失敗告終,但亞組分析結果給我們很多啟示。儘管總體上891例患者未達到臨床終點,但其中單藥**組15%(136例)的患者接受adas-cog和adcs-adl評分均呈現劑量依賴性顯著改善、腦室擴大減緩。由於樣本量太少,我們無法直接下定論,所有假設需要後續研究進一步驗證,但是lmtm仍充滿希望。

科學家們並不認為此次臨床試驗的失敗代表tau蛋白這一靶點的失敗。 “臨床試驗未達到終點的因素很多,可能是候選藥物不夠好,也可能是臨床試驗設計不合理,或者是這個靶點的機制有誤。”阿爾茨海默症協會創始人james hendrix說,“但要否定這一靶點,我們還需要更多的證據。”

由於目前沒有很好的候選藥物靶向β澱粉樣蛋白(aβ),加上tau蛋白成像技術的發展,抗tau蛋白的產品線仍在不斷開發。近年來,各大製藥企業至少有5個抗tau蛋白**進入i期臨床研究,其中包括疫苗、抗體和小分子藥物。

抗tau藥物產品線

疫苗

抗tau藥物產品線中,進展最火熱的是疫苗類藥物,通過啟用免疫系統幫助患者清除過多的tau蛋白。aci-35(楊森/ac immune)是一種磷酸化tau蛋白特異性疫苗,目前處於i期臨床試驗。axon公司的aadvac1的ii期臨床研究今年正式啟動,aadvac1可激發身體產生抗體來針對病變tau蛋白進而**ad和其它病理tau蛋白。tau蛋白的纏結一般在確診前就有多年的累積,疫苗的優勢在於它能形成長效的預防和保護。

抗體藥物

另一類抗tau藥物是抗體,能精確調控並靶向不同形式的tau蛋白,繼而調節免疫反應。2014年bms公司的抗tau抗體bms-986168進入了i期臨床試驗。該抗體的開發利用了**於ad患者的誘導多能幹細胞,並靶向胞外tau蛋白n端片段。該抗體也在進行性核上性麻痺(psp)患者上開展i期臨床試驗,與ad不同的是,psp是tau蛋白病變的神經退行性疾病,不伴隨有aβ的聚集。這一臨床試驗能更加直接特異地說明抗tau抗體的療效,將於明年中旬完成。艾伯維也於2015年開始 c2n-8e12在psp患者上的 i 期試驗,這款藥物由艾伯維與 c2n diagnostics 共同開發,靶向胞外聚集型tau蛋白。另外,基因泰克和ac immune 合作研發的抗體ro7105705也在輕度ad患者和健康人群身上進行i期臨床試驗。

抗體藥物靶向中樞神經系統面臨最大的挑戰是如何透過血腦屏障而達到療效,對於tau蛋白來說更困難的是,這些蛋白纏結存在於細胞內,抗體藥物難以到達。genentech的gai ayalon表示,其近期的研究結果與過去的報道相反,抗tau的抗體藥物只需要結合胞外的tau蛋白即可起效,因為tau蛋白主要在神經元中穿梭而不是在胞內纏結。另外,在中樞神經系統中胞外tau蛋白水平相對較低,即使僅有少量的抗體能透過血腦屏障也足夠抑制穿梭於胞外的tau蛋白。

小分子抑制劑

默克公司與alectos公司合作開發基於小分子的間接抑制tau蛋白的**。o-linked n-acetylglucosaminidase(o-glcnacase)是一種被認為參與了ad病程發展的酶,通過抑制o-glcnacase能抑制o-glcnac從tau蛋白上剪下下來,從而間接抑制 tau蛋白的過度磷酸化。o-glcnacase抑制劑mk-8719已完成i期臨床試驗,將在psp患者上開展ii期試驗。另外,過去還有多個公司開發小分子抑制劑靶向gsk3(糖原合成酶激酶3),gsk3調控tau蛋白的翻譯後修飾,能使tau蛋白過度磷酸化。noscira公司的gsk3抑制劑ii期臨床試驗宣告失敗,隨後noscira公司也面臨倒閉。其他公司如賽諾菲和阿斯利康也終止了該靶點的研究。

結語

ad**藥物的療效驗證是非常困難的,許多處於晚期臨床試驗的候選藥物都未能滿足主要終點,但是多個製藥企業仍不惜一切代價地努力攻破這一難關,期待在不久的將來ad**能迎來新篇章。